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Livertox introduzione Nitrofurantoina è un antibiotico orale ampiamente utilizzato sia a breve termine per trattare le infezioni delle vie urinarie acute ea lungo termine come profilassi contro le infezioni ricorrenti cronica. Nitrofurantoina è una delle cause più comuni di droga indotta malattie del fegato e può causare sia un acuta o una sindrome cronica da virus dell'epatite-like che può essere grave e portare ad insufficienza epatica o cirrosi. sfondo Strutturalmente, nitrofurantoina (Nye & quot; Troe fure un 'toyn) è un anello nitrati furano 5-membro con una catena laterale di idantoina. Nitrofurantoin inibisce diversi sistemi enzima batterico e ha un'ampia attività antibatterica. Il suo preciso meccanismo d'azione non è noto. È importante sottolineare che la resistenza antibatterica per nitrofurantoina è rara, il che lo rende una scelta interessante per il trattamento a lungo termine. Inoltre, nitrofurantoina è ben assorbito per via orale e viene rapidamente escreta nelle urine in modo che i livelli di farmaco nelle urine sono alti mentre i livelli sierici sono minime, che lo rende un agente appropriato per il trattamento del tratto urinario, ma infezioni non sistemiche. Nitrofurantoin è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti nel 1953 ed è ancora in largo uso con più di 5 milioni di prescrizioni riempito ogni anno. Le attuali indicazioni sono il trattamento di acuta e la profilassi contro le infezioni croniche o ricorrenti del tratto urinario a causa di organismi sensibili. Per il trattamento di infezioni acute, il regime raccomandato è da 50 a 100 mg per via orale quattro volte al giorno per una settimana. Per la profilassi contro le infezioni croniche o ricorrenti, la dose raccomandata è di 50 a 100 mg al giorno a lungo termine. formulazioni generiche sono disponibili (25, 50, e 100 mg); I nomi commerciali specifiche includono Macrodantin, Macrobid e Furadantin, tra gli altri. gli effetti collaterali più comuni sono nausea, diarrea, dispepsia, vertigini, sonnolenza e rash. Nitrofurantoin ha molteplici effetti collaterali rari, ma potenzialmente gravi che si presentano in particolare con l'uso a lungo termine e comprendono polmonite interstiziale, neuropatia periferica, dermatiti exfolative, anemia emolitica, sindromi simili al lupus ed epatotossicità. epatotossicità Nitrofurantoina è attualmente una delle cause più comuni di droga indotta danno epatico. danno epatico da nitrofurantoina può causare sia una sindrome simil-epatite acuta o cronica. La forma acuta è in genere associata ad un corso di 1 o 2 settimane di trattamento con nitrofurantoina ed è raro ( 0,3 casi per 100.000 prescrizioni). lesione acuta del fegato si presenta tipicamente in poche settimane di nitrofurantoina di partenza e può sorgere fino a un paio di settimane dopo l'arresto di un corso definito di trattamento. Il modello di danno epatico è di solito epatocellulare con o senza ittero, e in genere è accompagnata da sintomi di febbre e rash. La lesione acuta a causa di nitrofurantoina di solito si risolve rapidamente una volta che il farmaco viene interrotto, ma sono stati segnalati casi gravi e mortali. In alcuni casi, le caratteristiche autoimmuni sono presenti, ma questi sono più comuni con la presentazione cronica nitrofurantoina epatotossicità. Il corso e l'esito di epatotossicità acuta nitrofurantoina è, gravi forme variabili con insufficienza epatica acuta può verificarsi, e nitrofurantoina è regolarmente indicato come una delle principali cause di insufficienza epatica acuta a causa di farmaci. La forma cronica di nitrofurantoina epatotossicità è più comune di quanto la forma acuta e in genere presenta mesi o anni dopo l'inizio della terapia profilattica a lungo termine. L'incidenza stimata di danno epatico da nitrofurantoina è di circa l'1 per 1500 persone esposte. La presentazione è di solito insidioso e segnata inizialmente dalla stanchezza e debolezza seguita da urine scure e ittero. Le caratteristiche del modello e clinici di laboratorio in grado di simulare l'epatite autoimmune con elevazioni marcate livelli sierici di ALT, aumenti dei livelli di globulina gamma, e la presenza di anticorpi antinucleari muscolari e anti-lisce. In alcuni casi, l'esordio è abupt e assomiglia epatite acuta. Tuttavia, le caratteristiche immunoallergiche di febbre e rash sono meno comuni che con la forma acuta di nitrofurantoina epatotossicità. istologia epatica dimostra tipicamente caratteristiche di epatite cronica con l'infiammazione, epatite interfaccia, focale o necrosi centrolobulare bridging e gradi variabili di fibrosi. Cirrosi come risultato di nitrofurantoina epatotossicità stato segnalato e, se non riconosciuto come dovuto al farmaco, può progredire a finire malattia epatica fase. C'è una preponderanza femminile e il rischio di lesioni sembra aumentare con l'età in particolare le forme croniche. Meccanismo della lesione Il meccanismo di nitrofurantoina epatotossicità non è ben noto. Il suo metabolismo nitro-riduttivo produce dannosi radicali liberi ossidativi che possono danneggiare gli epatociti. Molti casi dimostrano evidenza una eziologia autoimmune e alcuni studi hanno dimostrato un legame con HLA-DR2 e DR6. Esito e gestione La gravità della nitrofurantoina indotta gamme lesioni al fegato da elevazioni lievemente sintomatiche dei livelli di aminotransferasi sierica (casi 1 e 2), epatite con ittero (caso 3) ad insufficienza epatica fulminante e morte (Caso 4). Il recupero completo è previsto dopo la sospensione del farmaco, ma il recupero può essere lenta (da 2 a 6 mesi). In rari casi, la prova di danno epatico cronico persiste. A causa delle caratteristiche autoimmuni di molti casi di nitrofurantoina epatotossicità, i corticosteroidi sono spesso utilizzati in particolare nei casi che sono gravi o lento per risolvere. In molti casi, la terapia con corticosteroidi sembra portare ad un miglioramento. Tuttavia, il vantaggio finale di una terapia immunosoppressiva ancora da dimostrare e corticosteroidi dovrebbero essere utilizzati con cautela e ritirate il più presto possibile, e con un'attenta follow-up per documentare la mancanza di ricaduta dopo l'arresto. Rechallenge conduce alla recidiva e deve essere evitato. Non sembra di essere cross reattività di danno epatico tra il nitrofurantoina e altri antibiotici comunemente usati. Classe di Droga: Agenzia antinfettivo Commento Inizialmente, il danno epatico è stato creduto di essere causata da epatite cronica non correlato ai farmaci. A causa della comparsa dei sintomi e dei risultati della biopsia epatica nitrofurantoina è stato successivamente sospettato e interrotto. La risoluzione di anomalie dei test del fegato e dei sintomi di stanchezza dopo l'arresto nitrofurantoina supportato la diagnosi di farmaco indotta malattia epatica. Mentre il quadro clinico assomiglia idiopatica epatite autoimmune cronica, la malattia si risolve in genere una volta che il farmaco viene interrotto, con o senza terapia con corticosteroidi. In ogni caso, a lungo termine follow up per documentare risoluzione dell'epatite è garantito, in particolare se i corticosteroidi sono stati utilizzati inizialmente. Caso 2. epatite cronica lieve con il modello epatocellulare di aumento degli enzimi. [Modificato da un caso nel database del Fegato Injury Network Drug-Induced.] Una donna di 76 anni con una storia di infezioni della vescica e dei reni ricorrenti è stata trattata con nitrofurantoina 100 mg al giorno. Dopo un anno, la dose è stata ridotta a 50 mg al giorno a causa di innalzamento delle transaminasi sieriche (Tabella). Un mese dopo, si lamentava della fatica e una perdita di peso 10 libbre. I suoi livelli sierici di transaminasi sono risultati marcatamente elevati, ma alcaline livelli di fosfatasi e bilirubina erano normali. anticorpi antinucleo era presente (1:80) e livelli di globulina erano leggermente elevati. I test per l'epatite A, B e C sono risultati negativi. ecografia epatica era normale. Una biopsia epatica ha mostrato epatite cronica, con l'attività mite e leggera fibrosi. Questo paziente aveva un rapido miglioramento clinico e biochimico, una volta nitrofurantoina è stato fermato. Punti chiave Commento Il periodo di incubazione prolungata a insorgenza di danno epatico dovuto alla nitrofurantoina porta spesso alla diagnosi sbagliata o ritardata. Il quadro clinico è più simile a quella cronica di epatite e di recupero acuta possono essere ritardati. Il caso attuale è molto tipico e il paziente è stato fortunato ad avere la terapia interrotta prima della comparsa di ittero. La lesione è spesso accompagnata da autoanticorpi (ANA o SMA) che possono persistere dopo la sospensione di nitrofurantoina, ma in generale a basso titolo. Caso 3. grave epatite cronica attiva con caratteristiche autoimmuni e pseudotumor a causa di nitrofurantoina epatotossicità. [Modificato da un caso nel database del Fegato Injury Network Drug-Induced.] Una vecchia 84 anni è stata trattata con nitrofurantoina 50 mg una volta al giorno per sette mesi. A causa del ripetersi di infezioni delle vie urinarie, si è riavviato un anno più tardi. Dopo altri 14 mesi di prendere nitrofurantoina, è stata trovata per avere ittero ed edema periferico. E 'stata ricoverata in ospedale per le indagini. aminotransferasi sierica, fosfatasi alcalina e bilirubina livelli sono stati elevati (Tabella). MRI ha suggerito un tumore infiltrante nel fegato, ma endoscopica retrograda colangio-pancreatografia era unrevealing e la biopsia della massa non ha mostrato alcuna evidenza di tumore, ma l'infiammazione piuttosto cronica e necrosi epatica submassiva. I test per l'epatite A, B e C sono risultati negativi. anticorpi antinucleo e liscia titoli anticorpali muscolare erano fortemente positiva. I sintomi di test epatici anormali migliorata lentamente dopo nitrofurantoina è stato fermato. Al follow-up di 7 mesi più tardi, il paziente era asintomatico, e livelli degli enzimi epatici erano nel range di riferimento. Punti chiave Commento Questa signora anziana presentato con un quadro clinico suggestivo di cancro al fegato dopo più di un anno di terapia intermittente con nitrofurantoina. Una biopsia epatica ha dimostrato un quadro istologico di grave epatite cronica attiva. marcatori autoimmuni erano presenti. La risoluzione della lesione dopo il ritiro del farmaco sostiene la diagnosi di un farmaco indotta da epatite cronica con caratteristiche autoimmuni. Caso 4. Insufficienza epatica acuta a causa di nitrofurantoina. [Modificato da un caso nel database del Fegato Injury Network Drug-Induced.] Una donna di 46 anni con una storia di spina bifida e della vescica neurogena è stato trattato con nitrofurantoina in una dose di 50 mg al giorno per le infezioni ricorrenti delle vie urinarie. La terapia è efficace nelle infezioni sopprimere e rimase sul farmaco per 3 anni e mezzo, quando è stata trovata per avere ittero, seguita poco dopo dalla stanchezza, nausea e vomito. E 'stata ricoverata in ospedale per le indagini. I livelli sierici di transaminasi e bilirubina sono stati notevolmente elevati. I test per l'epatite A, B e C sono risultati negativi. titoli anticorpali anti-muscolo nucleari e anti-lisce sono stati elevati. TC dell'addome non ha mostrato alcuna evidenza di ostruzione biliare o di masse epatiche. A causa del peggioramento di insufficienza epatica, è stata trasferita in un centro di trapianto di fegato, ma lei rapidamente sviluppato ottundimento mentale, coma e insufficienza respiratoria, seguita da edema cerebrale intrattabile e la morte di cinque giorni più tardi. L'autopsia ha mostrato un piccolo, fegato rattrappito di peso Punti chiave Commento Il quadro clinico ha indicato un quadro acuta di epatite simile, ma i tempi e inizio graduale è più rappresentativo di epatite cronica con un corso inesorabile grave. Tuttavia, autopsia ha rivelato necrosi epatica massiva suggerendo un processo acuto. Nelle forme epatocellulari di farmaco indotta malattia epatica, ittero indica lesioni gravi, con un tasso di mortalità che è superiore al 10%, un risultato sottolineato dal compianto Dr. Hyman J. Zimmerman e familiarmente conosciuto come & ldquo; Hy & rsquo; s Law & rdquo ;. RAPPORTI caso sottoposto alla LIVERTOX Nitrofurantoin Casi clinici di danno epatico indotto da farmaci che sono stati sottoposti a LiverTox ( "Invia una segnalazione Case") sono disponibili per la revisione. La maggior parte di questi casi di riferimento sono da Fegato Injury Network Drug-Induced, ma altri sono di utenti di LiverTox che hanno presentato i dati di un caso clinico reale. Tutti i casi sono stati esaminati e cancellati di identificatori personali e un breve commento aggiunto dalla redazione LiverTox. Fare clic sul seguente link per visualizzare le segnalazioni di casi presentati che sono stati resi disponibili al pubblico. Casi presentati su Nitrofurantoin INFORMAZIONI SUL PRODOTTO Nitrofurantoin Rappresentante per il commercio NOMI Nitrofurantoin - Generic (Vari), Furadantin & reg ;, Macrodantin & reg; Di droghe di classe di agenti antinfettivo, urinario (Nitrofuran derivativo) L'etichettatura dei prodotti a DailyMed, National Library of Medicine, NIH Riferimenti aggiornati: 7 Febbraio 2014 Zimmerman HJ. Nitrofurantoin. In, epatotossicità: gli effetti negativi di droghe e altre sostanze chimiche sul fegato. 2nd Ed. Philadelphia: Lippincott, 1999. p. 603-5. (Revisione di esperti di epatotossicità nitrofurantoina pubblicato nel 1999, mentre non vi sono state segnalazioni di danno epatico durante la prima decade del suo uso, nitrofurantoina in seguito divenne una causa frequente di epatotossicità presentare sia acutamente con ittero colestatico o epatocellulare o cronicamente con epatite cronica simile La sindrome con una latenza che varia da 1 mese a molti anni, in genere con caratteristiche autoimmuni e talvolta con granulomi). Moseley RH. Nitorfurantoin. Epatotossicità di agenti antimicrobici e antifungini. In, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Indotta da farmaci malattia epatica. 3rd Edition. Amsterdam: Elsevier, 2013. p. 469-70. (Revisione di esperti di nitrofurantoina indotta danno epatico menziona il fatto che una grande varietà di forme di pregiudizio sono stati descritti tra cui epatite colestatica, danno epatocellulare, epatite granulomatosa, epatite cronica e cirrosi; caratteristiche cliniche spesso assomigliano epatite e incidenza autoimmuni aumenta con l'età ed è maggiore nei donne). Petri WA Jr. sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo, chinoloni e agenti per le infezioni del tratto urinario. In, Brunton LL, Chabner BA, Knollman aC, eds. Goodman & amp; Gilman è la base farmacologica di terapie. 12 ° ed. New York: McGraw-Hill, 2011, pp 1463-1476.. (Textbook of farmacologia e terapie). Ernaelsteen D, Williams R. ittero a causa di nitrofurantoina. Gastroenterology 1961; 41: 590-3. Non in PubMed. 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Non in PubMed (41 anni donna ha sviluppato nausea entro 2 settimane di nitrofurantoina di partenza [bilirubina 13 mg / dl, ALT 380 U / L, Alk P 2 volte ULN, 5% eosinofili], la risoluzione entro 1 mese su corticosteroidi, riqualificazione ittero [ bilirubinb 13 mg / dl, ALT 900, Alk P 3 volte ULN] entro 2 settimane di riavvio). Jowers LV, Shannon SR. L'ittero a causa di nitrofurantoina. J S C Med Assoc 1967; 63: 357-8. PubMed Citation Wasowska T, Krus S. ittero indotta da trattamenti furadantin: descrizione del caso. Pol Med J 1968; 7: 322-7. PubMed Citation (50 anni donna ha sviluppato febbre, ittero, acidosi e coma 10 giorni dopo aver iniziato un secondo ciclo di nitrofurantoina [bilirubina 16 mg / dl, ALT 22 U / L, Alk P 2 volte ULN, l'indice di protrombina 68%], ittero migliorando, ma il paziente muore 11 giorni dopo di insufficienza renale a causa di pielonefrite). 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PubMed Citation (due casi: 48 anni donna sviluppato fatica 18 mesi dopo l'inizio giornaliero nitrofurantoina [bilirubina 1,3 mg / dl, ALT 209 U / L, Alk P 85 U / L, ANA & gt; 1: 1280], la risoluzione entro 2 mesi di fermarsi, ma con persistenza di ANA; stanchezza 59 anni donna ha sviluppato 2 anni dopo l'inizio del quotidiano nitrofurantoina [bilirubina 4,2 mg / dl, ALT 1328 U / L, Alk P 242 U / L, ANA & gt; 1: 1280], la risoluzione entro 3-6 mesi di arresto, ma con persistenza di ANA). Sharp JR, Ishak KG, Zimmerman HJ. Epatite cronica attiva e necrosi epatica grave associata a nitrofurantoina. Ann Intern Med 1980; 92: 14-9. 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